发布时间： 2019-11-19来源：浏览次数：作者：
文章来源：
《肿瘤代谢与营养电子杂志》 2019年第6卷第3期
作者：
1罗敏，2吴晓军，2张欣，3董光，4熊骊龙，4王鹏程，1高葵，1余萍，1何美，5杜驰，5蒋鸥，6石汉平（1四川省内江第二人民医院肿瘤营养中心，四川 内江641000；2美睿健康产业（重庆）有限公司，重庆400117；3黑龙江省军区哈尔滨第二离职干部休养所，哈尔滨150001；4四川省内江市第二人民医院医务科/营养科，四川 内江641000；5四川省内江市第二人民医院肿瘤中心，四川 内江641000；6首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠外科/临床营养科/肿瘤代谢与营养北京市国际科技合作基地/首都医科大学肿瘤学系，北京 100038，北京 100038）
骨髓抑制是肿瘤患者化疗常见不良反应，以骨髓造血干细胞抑制为主要特征，临床表现为贫血、粒细胞缺乏性感染及明显的出血倾向[1]。临床研究表明，化疗后骨髓抑制明显强于放疗后骨髓抑制[2]，重度的骨髓抑制是放化疗终止的原因之一，导致患者肿瘤不可控,甚至可危及肿瘤患者生命,并带来严重的社会经济负担[3-5]。因此，临床医生必须采取措施应对骨髓抑制，以提高肿瘤患者生存率。未变性的乳清蛋白分离物（ABD活性因子）具有高生物活性价值的蛋白，其主要成分为：β-乳球蛋白，α-乳白蛋白、血清白蛋白和免疫球蛋白，它可作为丰富的谷胱甘肽（glutathione-SH，GSH）的前体来源[6]。GSH广泛分布于人体各组织器官，是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基和乙二醛及丙糖脱氢酶的辅酶，参与三羧酸循环，促进糖、脂肪和蛋白质代谢，并能激活多种生物酶。实验证据表明，GSH合成水平影响正常细胞和癌细胞对化学毒素或辐射的损伤[7]，正常细胞内GSH含量高的患者通常在接受肿瘤治疗后效果更好,化疗出现不良反应的情况更少。但是肿瘤患者体内大部分癌细胞中GSH的含量都高于正常细胞，一般而言人体细胞内GSH的含量都受到机体严格调控[8]，癌细胞中缺乏正常的GSH调节机制，由此肿瘤细胞常对化疗物产生耐药性[7]。提升正常细胞内GSH前体物，如谷氨酰半胱氨酸的含量反而会降低癌细胞中GSH含量[9]，这是因为癌细胞内GSH的合成出现异常，出现负反馈机制[10]。这种负反馈机制使得癌变组织更容易被破坏，而正常细胞，因 GSH代谢正常，其自身保护机制更完善[25]。让肿瘤患者在进行化疗之前，接受预处理或伴随治疗，既增强了化疗对肿瘤细胞的选择性毒性，同时又保护了健康细胞免受损伤。尤其连续使用ABD活性因子8周以后，癌细胞中谷胱甘肽浓度逐渐降低，正常红细胞和白细胞数量增加。GSH对癌细胞和健康细胞的调节作用，是标准肿瘤治疗一个新的研究亮点[11]。既往也有研究报道，生物活性肽具有激活免疫、增加骨髓细胞DNA含量、抗 辐射等的能力[12,13]。本研究探讨ABD活性因子对肺癌患者化疗后骨髓抑制的影响。1 . 1 病例选择及一般资料
选取2017年4月至2018年12月在四川省内江市第二人民医院就诊的肺癌患者44例，根据入院时间随机分为干预组和对照组。干预组22例，男性患者16例，女性患者6例，年龄35~85岁。对照组22例，男性患者17例，女性患者5例。两组患者均经相应的病理或细胞学证实，肿瘤分期为Ⅲb、Ⅲc、Ⅳa，治疗前均行血常规、尿常规等辅助检查，KPS评分≥60分，预计生存时间大于一个月，采用相同的化疗方案（紫杉醇+顺铂，培美曲塞+顺铂），且两组患者间性别、年龄、病理类型、分期、化疗方案等无显著性差异 （P＞0.05），具有可比性。1 . 2 方法
干预组在化疗期前1~2d，接受ABD活性因子辅助治疗，每次10g，每天2次，直至下一个化疗周期开始，具体化疗周期见表1，平均服用 28.3d。对照组接受常规化疗。当患者出现Ⅲ级以上骨髓抑制时应积极采取临床措施，如应用重组人粒细胞集落刺激因子 rhG-CSF。当患者出现Ⅱ级以上骨髓抑制时，可根据患者病史决定是否采取干预。两组患者白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板水平每周检测2次，当白细胞低于2.0X109/L时,每日复查血常规。观察两组患者外周血象变化情况。
1 . 3 观察指标
1.3.1 实验室指标
监测记录两组患者白细胞、粒细胞、血红蛋白和血小板水平。
1.3.2骨髓抑制情况
根据WHO化疗不良反应分级标准[14]进行评定（要求说明骨髓抑制分级标准），见表2。
1 . 4 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料以`x±s 表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 . 1 两组肺癌患者基本情况比较（见表3）
2 . 2 骨髓抑制情况
干预组，Ⅰ级骨髓抑制2例，Ⅱ级骨髓抑制3例，Ⅲ级骨髓抑制1例，Ⅳ级骨髓抑制0例。
对照组，Ⅰ级骨髓抑制4例，Ⅱ级骨髓抑制4例，Ⅲ级骨髓抑制3例，Ⅳ级骨髓抑制1例，经等级资料秩和检验后，差异有统计学意义，P<0.05。提示ABD活性因子可明显改善肺癌患者放化疗后骨髓抑制情况。见表4、表5。
2 . 3 Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制情况
干预组，Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制1例，对照组，Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制4例，差异,有统计学意义， P<0.05。提示，ABD活性因子可显著降低Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制发生率，见表6。
2 . 4 实验室指标
Ⅰ~Ⅳ级骨髓抑制患者中，干预组白细胞、粒细胞、血小板抑制情况明显低于对照组（P<0.05，P<0.05，P<0.05），血红蛋白抑制情况未见明显差异（P>0.05）。提示，ABD活性因子可提升化疗患者白细胞、粒细胞、血小板水平，见表7。
目前，放化疗仍是恶性肿瘤主要治疗手段，放射线可造成骨髓造血干细胞染色体变性[2]，化疗则影响骨髓造血干细胞增殖周期。粒细胞和血小板半衰期较短，红细胞半衰期较长，故粒系和巨核系干细胞减少情况更易在外周循环池中表现出来[15]。通过分析发现，两组肺癌患者仅血红蛋白抑制情况无显著差异（P>0.05），可能与红细胞较长增殖周期相关。但两组患者血红蛋白抑制率无明显差异， 这说明无论是否启动骨髓抑制干预，肿瘤患者均存在贫血风险。考虑恶性肿瘤患者具有较高的营养不良发生率[16]，贫血可能与营养不良相关。因此， 即使血红蛋白很少被作为营养不良预测的指标[16，17]，临床医生都应积极评估患者营养状况，以规避营养相关临床风险。骨髓抑制程度个体差异虽大，但临床发生率高，医务工作者需提升临床风险管控能力[12]，以改善肿瘤患者预后。研究表明，包括靶向药物在内的 众多抗肿瘤药物均具有骨髓抑制作用[19，20]，尤其是铂类、抗代谢药物和烷化剂，抗肿瘤抗生素、植物抗微管药物次之[21] 。既往研究认为，骨髓抑制呈现剂量依赖的特点[22]，联合用药会加重骨髓抑制，单药化疗骨髓抑制较轻[21]。因此，如何既保证化疗剂量又降低不良反应便是临床面临的难点。临床统计发现，Ⅲ级以上骨髓抑制治愈率低)[23]，因此，Ⅲ级以 上骨髓抑制是启动临床干预的标志。临床常采用rhG-CSF、白介素-11等提升白细胞和血小板，亦有,使用地榆等中国传统中草药改善骨髓抑制情况的应用。然而，一些升白治疗会造成严重不良反应。例如，应用rhG-CSF可造成休克、慢性纤维性肺炎，反复输注血小板可形成同种抗体等[24]。一旦出现 Ⅲ级以上骨髓抑制，不仅延长了患者住院日，增加了医疗费用，同时还降低了医务工作者临床风险管 理效力[25,26]，致使患者死亡率大幅度增加，因此，寻找不良反应小的替代治疗或预测骨髓抑制情况已 成为学界关注的热点[27]。本研究存在一些缺点是，为了收集情况相近的病例数，并未做病理分型的进一步探究。2007年加拿大进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验[28]。该研究的目的是为了观察特殊制备的分离乳清蛋白粉（ABD活性因子）是否可以提高肿瘤患者接受化疗/放疗生活质量的变量。 结果显示，在预防和逆转体重丢失恶液质方面有统计学显著的改善是明显的。此外，存活率也有所提高。这是一个重要的证据，表明在化疗或放疗时，谷胱甘肽强化是安全有效的。近年来关于 GSH的各项研究备受关注，如GSH可清除氧自由基、稳定细胞膜、中和有毒化学物质。另外，GSH在稳定血红蛋白[26]，缓解神经元兴奋性中毒[29]，缓解放化疗不良反应[30]，治疗糖尿病并发症[31]及肝炎肝硬化[32]等方面均具有功效。综上所述，在肺癌患者化疗过程中，口服ABD活性因子可作为辅助手段，降低化疗过程中骨髓抑制的发生率和严重程度。ABD活性因子在肺癌治疗过程中的应用，对于丰富肺癌患者个性化治疗方案、提升医务工作者临床风险管控能力、提高肺癌患者生存率等方面有积极意义。致谢：Dr. Jimmy Gutman MD, Professor (Immunotec Science Research, Mc Gill University)对本文的支持和指导。
参考文献：【略】
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