诺贝尔医学奖获得者蒙塔尼教授解读ABD活性因子——癌症

GSH可通过偶联致癌物而起解毒作用，这种作用证实了GSH在癌症发生过程中的特异相关性。我们发现给用二甲肼（DMH）长期处理的小鼠喂食促GSH合成的HNMPI，能显著的降低DMH诱导的结肠癌组织的数量和大小，这些结肠肿瘤与人的结肠肿瘤的类型及化疗反应特征类似。HNMPI喂养后不仅在肿瘤起始阶段、也在进展阶段产生抑制效应。 

最近HNMPI对人肿瘤细胞复制的直接抑制效应被证实。在其他的人肿瘤细胞研究中，发现这种抑制效应与牛奶乳清中的血清白蛋白和α-乳白蛋白有关。给小鼠喂食乳铁蛋白能抑制实体瘤的生长和黑色素瘤的肺转移。与其他蛋白不同的是，用仓鼠细胞进行的体外实验观察到血清白蛋白有很强的抗突变功能。因此，浓缩了含有大量GSH前体物的血清白蛋白、α-乳白蛋白和乳铁蛋白的HNMPI值得高度关注。对于膳食中牛奶乳清蛋白的新发现的功能，可以在近期对于GSH在肿瘤生物学中的作用的研究中得到解释。 

过去的数年中人们一直在徒劳无功的寻找癌细胞相对于正常细胞的变化指标，从而抑制癌细胞但不损害正常细胞的方法。首要的一个指标是细胞GSH的合成。 

最近的实验结果证实了肿瘤与正常细胞对于促GSH合成化合物的有趣的反应。在肿瘤细胞中发现其GSH水平比临近的正常细胞高数倍，这个结果假设是与肿瘤细胞的增殖活性相关。事实上，在已有的报道中，对于GSH这样被严密调控的物质，唯一出现升高的是在肿瘤。然而，在GSH起始浓度很高的人肺癌细胞培养物中加入促GSH合成的化合物，例如二氧噻嗪-4-羧酸(OTZ）,其胞内GSH水平并没身高，但正常细胞的GSH可出现升高，这种反应在体内更明显。我们发现在荷瘤大鼠中，OTZ能降低肿瘤中的GSH水平。 

更特异的是，一项体外实验显示，与诱导正常细胞GSH合成和细胞增殖同样浓度的ABD活性因子，却导致大鼠乳腺癌细胞和Jurkat T细胞的GSH水平降低和增殖抑制。 

这些实验中出现的GSH合成的选择性抑制能由GSH的水平受其自身合成浓度的负反馈抑制。在肿瘤细胞中，GSH的起始浓度比正常细胞中高很多，所以比正常细胞更容易达到负反馈抑制点，引起GSH浓度下降。

HNMPI 与癌症临床治疗

基于这些实验，对5个有转移性乳腺癌、1个胰腺癌、一个肝癌患者每天给予30克ABD活性因子乳清蛋白，持续6个月。其中6个病人在起始阶段血液淋巴细胞GSH水平大幅高于正常值，或许说明肿瘤中的高GSH水平。六个月后，两个病人显示肿瘤减小，血红蛋白和外周血淋巴细胞数正常，淋巴细胞的GSH持续下降至正常值；两个病人显示肿瘤处于稳定，血红蛋白浓度增加；三个病人的肿瘤恶化，淋巴细胞的GSH浓度升高。 

在癌症治疗时，化疗药使用中的一个主要问题是癌细胞对药物的抵抗，从而保护癌细胞。这种保护机制的一个重要因素是GSH，因GSH能作为一种高效的解毒剂且在肿瘤细胞中含量相对丰富。事实上，当用BSO抑制GSH的合成后，多种化疗药，如烷化剂的活性得到增强，癌细胞的耐药性被逆转。然而，这样会同时导致正常细胞的GSH浓度下降，极大的限制了这种疗法的有效性。我们最近发现一种选择性的GSH前体药，例如OTZ，能保护正常组织，同时也能增强烷化剂的疗效。ABD活性因子含有的GSH的天然前体物选择性的降低肿瘤的GSH水平，与体外抑制肿瘤细胞的增殖有关。这个GSH的天然前体物有益于正常细胞的GSH的合成。这些体外和初始临床实验结果说明，ABD活性因子的新发现的这种功能有望用于正在进行化疗病人的营养治疗。我们现在正进行II期乳腺癌研究，旨在证实这种选择性的降低GSH 水平能使肿瘤细胞对化疗更敏感，并最终保护正常组织拮抗化疗的毒性。