预康复项目联合ABD活性因子对结直肠肿瘤切除术病人围手术期身体机能训练能力的作用

结直肠癌是北美第三常见的癌症。传统医学认为手术“康复”是术后的结果。例如术后住院时间和死亡率；但是这些结果会因社会经济、文化和制度因素而不同。对病人来说，恢复基线功能意味着恢复了日常的活动能力并提高了生活质量。因此传统康复的理念需要有所转变，要更多的以病人为中心，例如通过身体机能来衡量病人的恢复情况。

在术前就开始提高病人的功能能力，以优化生理储备并减轻手术时身体所承受的压力，这个过程就是预康复。预康复项目包括体育锻炼，心理理疗和ABD活性因子营养保健。在结直肠手术4周前开始，通过6分钟行走测试（6MWT）记录患者行走40米距离能力的平均提高值，在术前和术后加快病人身体机能恢复。术后八周，81%经过预康复的患者已经恢复了行走能力，受到同等水平理疗，不依赖传统医疗措施的控制组只有40%的患者到达此标准。

发现和规定饮食的具体作用，制定病人提升身体行走能力的训练。预康复项目包括体育锻炼，心理理疗和ABD活性因子营养保健。在结直肠手术4周前开始，通过6分钟行走测试（6MWT）记录患者行走40米距离能力的平均提高值，在术前和术后加快病人身体机能恢复。术后八周，81%经过预康复的患者已经恢复了行走能力，受到同等水平理疗，不依赖传统医疗措施的控制组只有40%的患者到达此标准。

发现和规定饮食的具体作用，制定病人提升身体行走能力的训练。一项运动干预的类似研究正在进行当中。尽管在手术之前参加较为剧烈的运动计划，三分之一病人的情况还是出现了恶化，这说明病人术后康复仅依靠运动是不够的。本研究的局限性在于没有进行营养评估。事实上，运动是公认的主要合成代谢刺激。但是，没有足够的底物蛋白质堆积的最佳收益也不能实现。ABD活性因子在术后代谢方面有巨大潜力。高质量的ABD活性因子可以有效调节运动后肌肉蛋白合成，轻松人体所需的补充蛋白质。它还具有免疫调节的功能，例如生物合成抗氧化谷胱甘肽以减轻手术和多余蛋白质代谢的影响。我们还不清楚营养物在术前的具体作用。以往的研究和对术前营养状况的系统评估和干预在病人术后恢复方面的作用受到了传统医疗恢复方法的限制（例如住院时间）。

在签署了恢复协议的医院中，结直肠手术后恢复的功能措施很少应用于营养研究当中。目前研究的目的在于测量病人恢复的相关结果时，发现营养预康复在恢复身体机能方面的作用，更准确的说，ABD活性因子对功能锻炼和康复的作用。我们在在接受大肠癌择期切除术的患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。通过此项实验来估计采取了营养咨询和ABD活性因子的预康复项目对术前病人走路能力的影响,并和只有营养咨询的小组进行对比。此影响需通过术前术后6分钟行走能力测试来测算。

此研究由加拿大魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学健康中心研究伦理委员会批准。协议注册于http://clinicaltrials.gov (NCT 01727570)。等待接受直肠手术的成年病人在蒙特利尔市一所大学的附属中心和主任医师第一次见面。符合条件的患者签署了知情同意书。不符合条件包括：英语或法语理解水平有限，对牛奶过敏以及病情不允许进行锻炼。2010年，研究所的所有病人都受到了规范的围手术期护理。

研究最初设计为包含60位病人的随机对照试验（RCT）。然而，注册于http://clinicaltrials.gov (NCT 01727570)的最初协议有所变更。因为缺少术后4周和8周的随访的人员，患者仅接受4周的术后随访。招募结束时，共有48名患者参加。

由于样本量和随后访谈减少，检验功率效能降低，原本的实验变成了试点研究，为以后的实验积累有效数据例如有效功率、样本大小和幕僚支援度等。

签署知情同意书时，患者在注册营养师的指示下完成一个为期3天的食物记录，从周一到周五中选择两天，周末选择一天。参加者需使用标准家庭测量措施记录下所有食物和饮料的数量。计划手术4周前，病人需要进行体检和营养风险筛查。同时还需填写基线调查问卷并进行生理机体功能测量。术前由研究助理（手术当天）再次收集所有的测量数据，助理不知道分组情况。由电脑生成的随机数对病人随机分配，一组接受ABD活性因子的个性营养咨询，另一组接受安慰剂营养咨询。没有再进一步分组。分组号码被密封于信封中。手术日程不受此项实验影响。

通过日记来记录每天营养补充剂的数量来衡量的依从性。研究助理每周会询问病人一套标准化的开放式问题，以了解补充剂的使用情况。

两个研究小组在基准线时期参加了相同的营养评估和咨询会议（共90分钟），会议由注册营养师提供。会议期间，每位病人都会根据自身的饮食需求或得一个性化的营养护理计划。

从食物记录中估计蛋白质和能量的摄入量。根据个人能量和蛋白质需求计算膳食摄入量。食物来源可与《健康饮食》和加拿大的食品指南建议中的食物媲美。

个性营养护理计划的重点在于能量和蛋白质需求、食物选择，癌症症状管理（例如腹泻和便秘）、血糖控制、身体成分优化（例如，体重减轻或增加）和基于实际建议的营养摄入量。

两组都接受每日的补充剂方案。控制组服用标准量的非营养的甜味剂产品（成分：改性玉米淀粉）。患者不知道自己服用的是哪种产品。术前和术后4周，两个小组每天都需服用一次（安慰剂或ABD活性因子）。

补充组的病人服ABD活性因子以满足病人蛋白质需求。仅仅依靠食物无法满足病人每天所需的蛋白质量。

间接量热法测定个人每天蛋白质需求占据总能量消耗的20%（每天大约1.2-1.5克）。这符合欧洲临床营养代谢学会外科手术病人的指导方针。

在ABD活性因子里也添加甜味剂以确保口感更好。

主要测量结果是病人的行走能力，通过术前（手术当天）和手术4周后6分钟行走测试来确定。6分钟行走测试已经在结直肠手术病人中得到过检验，它可以帮助病人维持中等水平的有氧耐力反映病人日常生活活动能力。比如6分钟行走能力超过了432米的病人，在提前给予指示之后，也无法在绿灯期间穿越四车道的交通路口。最初的协议中提到6分钟行走能力20米距离的变化都很有研究意义，因为这是社区老人中可估计的测量误差。在结直肠手术中最近的一项研究支持这一变化的临床意义，通过下面的公式可以计算出根据年龄和性别特异性预测的距离：

868—ðage×2:9+—ðfemale×74:7+

次级目标包括身体活动的报告和健康相关生活质量报告。身体活动报告根据社区老人健康活动模型程序（CHAMPS）问卷来评估，这是了解择期腹部手术后恢复的有效措施。患者估计过去一周内各种强度的41个活动的总时间数。通过周内活动能量（代谢当量）的消耗估计每周的能量消耗（卡路里/每公斤/每天）。

使用36项简易健康调查问卷（SF-36）来测量生活质量，这种表格在常用于手术患者间非常常见。它包括8项分量表：身体功能、生理职能、身体疼痛、总体健康、生命活力、社会功能、心理职能和心理健康；每项职能从0-100中进行评分。可以得出两个总结分数：术后生理总分和术后心理总分。

使用间接量热法确定个体化的总能量需求，在此基础上测量静息能量消耗。病人按照指示侧卧在通风柜中呼吸20分钟，他们消耗的氧气和呼出的二氧化碳会被测量出来。

总静息能量消耗可以通过1.3的应激因子和适当的活性因子来测量。

病人主观整体评价（PG-SGA）经过验证的癌症病人的营养评估工具。通过基准线，它将病人整体分为A、B、C、三个等级。A：营养良好。B：中度营养不良。C：严重营养不良，表现在体重下降、功能缺失、饮食摄入量不足以及影响饮食摄入的症状。营养风险筛查工具-2002（NRS-2002）也是基于基准线使用的，它最近刚刚被选为预测术后并发症最好的量表，在北美外科手术患者营养峰会的指南中也被推荐使用。身体组成由手足生物阻抗分析（Biospace Inbody 320）来测量。

生物指标测量包括白蛋白、C-反应蛋白（CRP），糖化血红蛋白（HbA1c）。血浆糖化血红蛋白通过高效液相色谱法测量，它是营养评估和护理计划中血糖控制的重要标志。

测量仪器是Somagen Tosoh G8 。格拉斯哥预后评分和CRP异常和术前白蛋白浓度可以用来计算手术风险。用数字2表示两项均有异常，1表示只有一项异常，0表示没有异常。

采用速率散射比浊法测定血清CRP，使用的仪器为贝克库尔曼离心机。用synchron LX system（贝克曼仪器公司）测定血清白蛋白。

术后并发症的发生率通过 Dindo-Clavien classification来分级，等级I的并发症需要床边护理；等级II的并发症药物治疗；等级III 手术、内镜或放射介入；等级 IV需要重症监护治疗。

无论依从性为多少，两个小组的所有患者都需要进行统计分析。

对于术前主要目的来说，没有缺失值的完整案例分析可以减少缺失的数据（减少10%）。所有的分析都由Stata 12（2011，StataCorp）进行。利用直方图对数据分布的正态性进行验证。

围手术期6分钟行走能力和其他变量的变化需计算出来并在小组间进行对比。正态分布的连续数据通过平均标准偏差（SD）报告，并通过独立t检验进行对比。具有非正态分布的连续数据以中位数（四分位差）报告，并通过威尔科克森秩和检验进行对比。分类变量被报告为频率（%），并与费希尔精确检验的数据对比。

为相关变量提供数值范围和95%的置信区间。P值<0.05被认为具有统计学意义。

总共有68例患者签署了同意书，其中48例患者在2012年9月至2013年10月进行了随机分组（图）。四例患者退出（未完成任何后续评估），一名患者在随机分组后接受了急诊外科手术。因此，总共对43位患者进行了分析（22名服用的ABD活性因子，21名服用的安慰剂）。两组患者的临床特征（表1）和基线测试结果相似。

安慰剂组基线评估和手术之间的中位数持续时间为24.5（14.5-37）天，ABD活性因子组为33.5（22.5-48.5）。

营养处方与依从性的方案。ABD活性因子的平均标准差（SD）是19.8（7.8）克。处方依从性为96.6%（95% CI: 91% to 100%），安慰剂组的依从性为93.7%（95% CI: 86% to 100%）。

功能测量。4位病人的术前6分钟行走能力数据丢失（2位ABD活性因子组的，2位安慰剂组的），12位病人的术后6分钟行走能力测试（4位安慰剂组的，8位ABD活性因子组的）。安慰剂小组患者的评均标准差（SD）在术前提高了1.2米（65.6；范围=202 to147米），不过ABD活性因子组患者提高了20.8米（42.6；范围= 40～112米）（表2），非常具有临床意义。

2组平均标准差相减是19.6米 (95% CI=-6.627 to 29.13, P = 0.27)。这表明，基准线期间，ABD活性因子小组患者在术前6分钟行走测试中可以走得更远。事实上，相比于基线功能（>20米）ABD活性因子小组有50%的患者有了提升，而安慰剂小组只有30%（P=0.63）。手术后第4周（见表3），两组恢复率相似：安慰剂小组和ABD活性因子小组的6分钟行走测试的平均标准差分别为424.7（89.8）米和425（146.0）米。

术前有9位患者的次级目标数据丢失（5位安慰剂小组的，4位ABD活性因子小组的），13位患者术后数据由于缺少后期随访而缺失（4位安慰剂小组的，9位ABD活性因子小组的）（表3）。

SF-36和CHAMPS调查问卷评分和之前研究的手术人群中的一致。

术前两组间中位数在身体活动自我报告中的差异并无统计意义（安慰剂组中位数为0；范围= 678.8至39.9与ABD活性因子组的中位数= 0；范围= 161.1至168）。

术后心理总分（安慰剂组中位数= 2.3；范围= 15.7至14.5与ABD活性因子组的中位数= - 1.2；范围= 10.1至25.2）和术后身体总分（安慰剂组中位数= 0.1；范围= 20.5至13.9与ABD活性因子组的中位数= 1.1，范围= 16.9至40.8）也是如此。术后第4周，CHAMPS和SF-36之间的差异无统计意义。

围手术期的结果 。30天并发症、并发症严重程度、急救科就诊和住院以及住院平均时间并无差异。

本试验研究结果深入了解了营养预康复项目对身体机能的作用。术前ABD活性因子营养咨询帮助病人在行走能力方面提高了至少20米。尽管结果令人满意，有理由进行更大规模的研究。但是由于研究样本较小变化较少，实际的临床推论还是无法做出。胃肠道癌症患者在补充营养方面往往会出现一些特殊的障碍如肠梗阻，损害营养的吸收和限制饮食的选择。

实际上，回顾性图表评估显示第一次访问他们的外科医生时，28%的结直肠癌患者会抱怨疼痛、食欲不振和腹泻。同样，报告称五分之一的癌症患者会出现营养不良的现象，术前超过一半的人体重会下降。

PG-SGA营养测量工具测量后显示目前研究中大概有三分之一的病人有营养风险。NRS-2002工具评测的结果则是将近60%的病人得分为3-4分，这说明病人有待进一步的营养评估和尽可能的营养干预。

ABD活性因子营养咨询产生了一个特别有趣的和临床相关的平均改善，那就是术前病人行走能力提高了20.8（42.6）米。这个结果和最近的RCT39问卷调查的结果类似，在术前4周的三峰预康复项目开始时，病人的行走能力提高了25.2米（50.2）。相比之前接受了术前标准护理的预康复实验病人，术前ABD活性因子小组行走能力平均提高了37.2米（+20.8±42.6 对比 -16±46）。

临床上差异超过20米就是具有研究意义的，这个数据已经大于20米了。这种提示可能是由于研究人员识别并纠正了可能会导致术前生理储备不足的蛋白质摄入量问题。蛋白质摄入不足与瘦体重的降低有关，并会影响生理功能。

相反，提供蛋白质，无论是否满足能量需求，都能保持瘦体重并增强老年人体质。最近，北美外科营养峰会建议应着重在意病人的术前预防性营养治疗而非术后营养并达成共识。

共识强调了术前的“代谢制剂”的概念，也就是患者通常所说的是营养风险。考虑癌症对营养状况的影响及营养不良对手术疗效的影响，一种旨在优化手术病人营养摄入的营养方案是合理的。早期的随机对照实验（RCT）中择期结直肠手术的患者，会在以家庭为基础的方案以及激烈的运动，没有心理或营养护理，突出了营养的重要作用的方案中进行对比：术前，运动组三分之一的病人行走能力有所下降。这个结果是在最近的8次随机试验的系统回顾中发现的。

就大手术而言，仅仅依靠体育锻炼并不能改善临床结果。不过，运动刺激可以合成代谢信号并增强这种效果。缺少营养补充的运动不会增加肌肉蛋白的沉积，最近的证据表明这样也不能最大提高身体功能。

尽管蛋白质组术前行走能力有所提升，但是两组术后4周的恢复率相差不多：安慰剂组为46%，ABD活性因子组为56%。

20米6分钟行走能力测试的变化已经在以前的实验里作为恢复的阈值，在最近的结直肠手术中，一项研究采用anchor-based方法支持了这一变化的临床意义。很难确定术后8周内恢复率是否继续相似，或恢复率是否会在这个时间点类似于以前的试验。实际上，以前预康复实验报告中恢复的轨迹表明多数病人并没有在术后第4周恢复术前的行走能力，而是在术后第8周才恢复了。

此外，手术后前4周期间的功能恢复可能会受蛋白摄入不足的影响。

最近的一项观察性试验发现，外科手术后的病人蛋白质摄入量不足。因此，ABD活性因子可能需要提供更大的量来抵消为手术后的膳食蛋白质摄入量的不足来实现最大的收益合成。

也就是说，ABD活性因子确实可以支持恢复术后第4周行走能力，相比于以前的实验提高了69米（425±146米 对比 356±71米）。这表明，营养康复项目可能在术前和术后的恢复中起到重要作用。

最后，预康复项目不仅仅在术后取得成效，根据营养处方的依从性也证明了该方案也为患者所接受。ABD活性因子摄入量的平均标准差是每天（将膳食蛋白质摄入量提高至评估所需）19.8克（7.8）。

补充剂依从性的平均标准差是93.7%，以前的随机干预的依从性平均标准差为78%。

研究也有不足的地方。除了样本较小以及术后数据丢失之外，还需要后期更大规模的研究以确定ABD活性因子的作用，并验证术前功能容量的改变是否足以满足手术后的恢复。6分钟行走能力测试中主体间较高的可变性导致在营养良好的病人分类中加入了营养不良或身体虚弱的病人。虽然调查营养不良或虚弱患者的子集对干预的回应很有趣，但是对于回归分析来说样本量实在太小了。此外，虽然对补充剂的摄入量依从性进行了评估，但是却没有在术前测量建议饮食的依从性。

这些信息可以用来确定建议饮食的意义，以此确定补充剂单方面的作用。最近的证据表明，老年患者对抗衰老需要30克蛋白质，以后的研究可以在此基础上提供更多的蛋白质。

表格1：43个结直肠癌病人临床数据图

*癌症等级从0到Ⅳ期，数值越高，病人情况越严重； 辅助疗法包括化疗和放疗； 腹腔镜手术是一个腹腔镜小手术，不是开膛手术； 包括左边部分结肠切除术和右边部分结肠切除术和乙状结肠切除术；前切除、下前方切除和经腹会阴直肠切除术 气孔是结肠造口术和回肠造口术中的一个手术切口。

表格2：43个结直肠癌症病人术前服用ABD活性因子和安慰剂在术前术后一些临床重要数据变化（6MWT术前和术后所走距离变化）

表格3：43个结肠病人术后四周服用ABD活性因子和安慰剂临 床、机体功能和自报身体活动

文章来源：

Chelsia Gillis, Sarah-Eve Loiselle, Julio F. Fiore, Francesco Carli, et al.Prehabilitation with Whey Protein Supplementation on Perioperative Functional Exercise Capacity in Patients Undergoing Colorectal Resection for Cancer: A Pilot Double-Blinded Randomized Placebo-Controlled Trial.J Acad Nutr Diet.2016;116(5):802-12.